Im Rahmen unserer Beiträge über vererbbare Krankheiten beim Basenji berichten wir diesmal über das Fanconi-Syndrom. Diese Nierenerkrankung wird seit etwa 20 Jahren in den USA erforscht, mit dem Ziel, die Verursachergene zu isolieren, um einen DNA-Test entwickeln zu können. 

Stand der Forschung

In den Buschtrommeln 2/93, 3/94 und 1/99 wurden bereits Beiträge zu Fanconi veröffentlicht, in denen die Merkmale der Erkrankung beschrieben wurden, die deshalb nicht mehr näher erläutert werden sollen. Seit 1993 liegt beim BKD auch die deutsche Übersetzung des Fanconi-Protokolls von Dr. Steven Gonto vor (die neue Fassung von 1999 ist in Bearbeitung). Sowohl das Gonto-Protokoll als auch der Beitrag aus der Buschtrommel 1/99 können auf der BKD-Homepage im Internet abgerufen werden.

Steven Gonto, Professor für Allgemeinmedizin in den USA, hat diesen Behandlungsplan für Fanconi-erkrankte Hunde für seinen eigenen Basenji entwickelt und später der Allgemeinheit zugänglich gemacht.

Bei den Vorbereitungen für diesen Artikel haben wir mit Dr. Gonto Kontakt aufgenommen, um den aktuellen Forschungsstand in den USA zu erfragen. Zwei Antworten von Dr. Gonto möchten wir hier wiedergeben:

„The real news is that there is NO news. Work goes on. Discoveries could come tomorrow or in fifty years. There is never a way to tell when research will give a clue.“

„Trust me, when they DO find the gene marker, it will be FRONT PAGE news in ALL the Basenji literature. AND ... you will HEAR ME jump and shout with JOY since this would mean the END of this disease in one generation. That would make ME the happiest person on the planet!!!“

Auch Lisa Corell-Auerbach und L. Auld haben bestätigt, dass noch keine neuen Erkenntnisse über die Vererbung von Fanconi vorliegen.

Daher ist es um so wichtiger, noch einmal auf die Bedeutsamkeit des Tests zur Früherkennung von Fanconi hinzuweisen, den jeder Basenji-Besitzer bei seinem Tier einfach durchführen kann und sollte. 

Der Fanconi Test

Wie teste ich, ob mein Basenji Zucker im Urin hat?

Besorgen Sie sich in der Apotheke Teststreifen für Zuckerpatienten. Diese Teststreifen zeigen durch eine Farbveränderung des Teststreifens an, ob Zucker im Urin vorhanden ist. Die Handhabung ist sehr einfach. Entweder Sie halten die Teststreifen direkt in den Urinstrahl oder Sie fangen den Urin in einer kleinen Schale auf und dippen den Teststreifen hinein.

Wichtig ist, dass Sie diesen Test morgens durchführen, da die Konzentration des Urins am dichtesten ist. Bitte achten Sie darauf, dass Sie mit dem Teststreifen nicht versehentlich an nasses Gras, Blätter oder schmutzige Äste kommen. Warten Sie die angegebene Zeit, wie im Beipackzettel beschrieben ab und vergleichen Sie die Farbe des Teststreifens mit der beiliegenden Farbskala.

Normaler Urin sollte keine Farbveränderung anzeigen. Sollte jedoch eine Farbveränderung sichtbar sein, sollten Sie als zweiten Schritt das Blut auf Zucker untersuchen lassen.

Wichtiger Hinweis: dieser Test auf Zucker im Urin ist lediglich ein Früherkennungstest.

In Ergänzung der bisher erschienen Artikel wird nun im folgenden auf Basis des aktuellen Erkenntnisstandes der Vererbungsgang von Fanconi an einem einfachen Modell beschrieben und die Konsequenzen für die Zucht dargestellt. 

Krankheitsursachen

Als Auslöser für Fanconi wird in der neueren Forschung ausschließlich eine genetische Disposition angenommen. Dabei vermutet man einen im wesentlichen autosomal rezessiven Erbgang. Hierfür sprechen mehrere Gründe, so auch die Tatsache, daß die Zahl der erkrankten Hunde deutlich unter dem theoretisch möglichen Maximalwert von 25% des Bestandes liegt. Sofern Umwelteinflüsse eine Rolle spielen, die Krankheit also nur unter bestimmten Bedingungen ausbricht, wäre die Zahl der tatsächlich erkrankten Hunde ebenfalls niedriger als der theoretisch mögliche Wert, da wahrscheinlich nicht alle Hunde den krankmachenden Umweltgegebenheiten ausgesetzt sein dürften.

Nimmt man hingegen keinerlei Vererbung an, sondern nur den Umwelteinfluss als Ursache, so ist keine Aussage über Häufigkeiten u.ä. möglich, sofern nicht der bzw. die Umweltursache(n) bekannt ist (sind). Allerdings spricht einiges gegen eine solche Vermutung:

·         Die Krankheit tritt offensichtlich auf verschiedenen Kontinenten unter unterschiedlichsten klimatischen, geographischen und zivilisatorischen Verhältnissen auf.

·         Futter / Futtermittel, die als mögliche Auslöser in Frage kämen, unterliegen jeweils anderen, nationalen Vorschriften und sind auch in Bezug auf die Inhaltsstoffe nicht identisch, teilweise nicht einmal annähernd vergleichbar.

·         Gleiches gilt für Reinigungsmittel und sonstige, im Haushalt verwendete bzw. vorhandene Substanzen, sowie Immissionen jeder Art, welche zumindest theoretisch zu einer Erkrankung führen könnten.

·         Die Erkrankungen treten offensichtlich in bestimmten Zuchtlinien häufiger auf als in anderen, was zumindest die Vererbung einer Disposition für das Fanconi-Syndrom vermuten lässt.

·         Das Fanconi-Syndrom ist im wesentlichen auf einige wenige Rassen beschränkt. Da aber viele Rassen unter den gleichen Bedingungen leben, zugleich deren Erbinformationen nur jeweils geringfügig von denen anderer Rassen abweichen, wäre ein solches „Selektionsverhalten“ der Krankheit nicht zu erklären – außer eben durch genetisch bedingte Unterschiede. 

Der Vererbungsgang

Um die Fragen zur Ausbreitung einer Erbkrankheit und zu den Folgen für die Zucht beantworten zu können, ist (leider) ein wenig Mathematik, genau genommen Wahrscheinlichkeitstheorie, und Vererbungslehre erforderlich. Was hat nun aber Vererbung mit Wahrscheinlichkeitstheorie zu tun? Mehr als man denkt, denn viele Aussagen über Vererbung können tatsächlich nur mit Hilfe der Wahrscheinlichkeitstheorie gemacht werden. Vererbung erfolgt „zufällig“, d.h., man kann das Ergebnis nicht im Vorhinein berechnen/ bestimmen. Eben hierdurch ist die „Individualität“ sichergestellt, durch Vererbung entstehen i.d.R. keine zwei identischen Lebewesen. (Auch bei eineiigen Zwillingen gibt es geringfügige Unterschiede, etwa die Entwicklung der Gehirnstrukturen u.a.)

Wie bereits erwähnt, kennt man den genauen Vererbungsgang von Fanconi (noch) nicht. Ohne Einschränkung der Allgemeinheit dürfen wir jedoch eine autosomal rezessive Vererbung annehmen. Diese Annahme stellt insofern keine Einschränkung dar, als

·         im Falle einer komplexeren Vererbung die Zahl der erkrankenden Hunde kleiner oder höchsten gleich hoch sein kann, da weniger Hunde eine entsprechende Übereinstimmung ausbilden können,[1]

·         im Falle der Vererbung einer Disposition ebenfalls weniger Tiere erkranken, als bei einer rein autosomal rezessiven Vererbung, denn zusätzlich muss noch der (äußere, nicht genetisch bedingte) Auslöser auftreten,

·         eine dominante Vererbung ausgeschlossen werden kann,

·         eine geschlechtsspezifische Vererbung ebenfalls ausgeschlossen werden kann (sowohl bei Rüden als auch bei Hündinnen wurde Fanconi definitiv diagnostiziert).

Zur weiteren Vereinfachung des Modells nehmen wir ferner an, dass es genau eine Erbinformation ist  die paarweise vorhanden sein muss, um die Krankheit oder Eigenschaft tatsächlich auftreten zu lassen (vgl. Tabelle im Artikel „Grundlagen der Vererbung“ von Frau Dr. Rauth-Widmann). Dann gibt die nachfolgende Übersicht noch einmal die möglichen Kombinationen und ihre Häufigkeit an. Es bedeutet

JJ = Tier mit der Krankheit

JN = Träger der Krankheit (ohne Ausbruch)

NN = Frei von der Krankheit 

Tabelle 1: Statistische Verteilung der möglichen Genkombinationen

Es gibt genau 9 mögliche Kombinationen. Da diese Kombinationen selbst aber wiederum jeweils nur aus den beiden Elementen „N“ und „J“ paarweise zusammengesetzt werden, erhält man demnach als „Ergebnis“ nur 4 Paare, nämlich NN, NJ, JN und JJ. Da NJ und JN als gleich betrachtet werden können, werden somit wiederum die drei Typen (krank, Träger ohne Erkrankung, Fehlen der Veranlagung) vererbt.

Was aber bedeutet das alles für die konkrete Zucht? Nehmen wir als Beispiel die Nr. 5:

Danach sind 25% ohne, 50% Träger und 25% mit der Krankheit ausgestattet. Nehmen wir also einen Wurf der entsprechend disponierten Elterntiere mit, sagen wir der Einfachheit halber, vier Welpen. Dann würde also gefolgert werden müssen, daß ein Welpe erkrankt, ein Welpe gesund, und zwei Welpen Träger sind. Leider ist diese Folgerung so nahe liegend wie falsch! Warum? Weil die Werte nur einen statistischen Mittelwert beschreiben.

Tatsächlich können in einem solchen Wurf alle Welpen erkrankt sein, ebenso wahrscheinlich kein Welpe auch nur Träger sein oder alle Träger sein, ohne zu erkranken. Die tatsächlich bei der Verschmelzung der Samen- und der Eizelle entstehende Kombination „weiß“ ja nichts über die Kombination der anderen Samen- und Eizellen. Lediglich die Wahrscheinlichkeit für jede einzelne Kombination entspricht der in der Tabelle angegebenen Größe.

Anders liegt der Fall bei Nr. 1, 3, 7 und 9. Hier gibt es stets eindeutige Ergebnisse, da alle Ei- und Samenzellen nur eine, nämlich jeweils dieselbe Information tragen und somit keine zufällige Kombination möglich ist. Das wiederum bedeutet, dass die angegebenen Fälle (NN, JN bzw. JJ) auf jeden Welpen des angenommenen Wurfes zutreffen. Umgekehrt sind bestimmte Fälle nicht möglich, da die hierzu erforderlichen Gene nicht vorhanden sind. Dieses trifft auf alle Kombinationen zu, in denen in der Tabelle 1 eine „0“ steht. So können z.B. aus der Kombination NN – JN keine erkrankten Tiere entstehen, obwohl ein Elternteil Träger ist.

Aufgrund fehlender Anzeichen kann vor Ausbruch der Krankheit nicht festgestellt werden, ob ein Tier erkranken wird, ob es Träger ist oder frei von der Erbkrankheit. Dieses wäre nur durch gentechnische Untersuchungen möglich, was aber voraussetzt, dass man die verantwortlichen Gene identifiziert hat.

Kennt man diese nicht, ist es schwierig, Aussagen allein auf Basis der Kenntnis von erkrankten oder nicht erkrankten Hunden zu machen. Das würde teilweise vergleichbar sein mit einer Aussage über die nächsten Lottozahlen allein auf Basis der in den letzten drei Wochen gezogenen Zahlen. Tatsächlich ist bei jedem Lotto-Spiel die Wahrscheinlichkeit für eine bestimmte Kombination gleich groß, egal ob diese bereits zehnmal gezogen wurde, erst in der letzten Woche „dran“ war oder noch nie vorgekommen ist – natürlich immer vorausgesetzt, das Ziehungsgerät arbeitet korrekt. Denn tatsächlich weiß die aktuelle Ziehung nichts über die vorausgegangenen Ziehungen, kann also auch nicht irgendwelche Kombinationen bevorzugen oder meiden. Jede der über 14 Millionen Kombinationen (6 aus 49) ist gleichwahrscheinlich. Wenn man hinreichend viele Ziehungen vornähme, kann man aber dennoch davon ausgehen, dass jede Kombination etwa gleich häufig gezogen würde. Allerdings müsste man dann mehrere Milliarden Ziehungen vornehmen, um eine statistisch verlässliche Aussage machen zu können. Analoges gilt für die Vererbung von Fanconi bei den Basenjis.

Daher muss als erstes der Vererbungsmechanismus und die Position(en) der verantwortlichen Gene gefunden werden, um klare Aussagen zur Vererbung der Krankheit machen zu können.

Ein weiterer Fehler, der in Unkenntnis der statistischen und insbesondere genetischen Zusammenhänge gemacht wird, betrifft Überlegungen, bei der Zucht nur Tiere zu verwenden, bei denen in x-Generationen die Krankheit nicht aufgetreten ist, in der Annahme, es handle sich dann um Fanconi-freie Hunde. Tatsächlich können alle Tiere Träger sein. Wenn aber auch nur ein Tier Träger ist, muss es das Gen bereits von einem Elternteil übernommen haben. Gleiches gilt dann für dieses Elterntier, welches seinerseits das Gen von einem Elternteil mitbekommen hat, usw. usw. Folgerung: Wenn es in einer Generation auch nur einen Träger gibt, hat es in jeder vorausgegangenen Generation mindestens ebenfalls einen Träger gegeben, bis zu dem Punkt, wo etwa durch eine Mutation oder ein „crossing-over“ diese Eigenschaft zum ersten Mal auftrat. Tatsächlich können sogar mehrere Vorfahren Träger gewesen sein, ohne dass es zu einer Erkrankung hätte kommen müssen, wie der Tabelle zu entnehmen ist.

Wie hoch ist nun die Wahrscheinlichkeit, daß im Laufe der Zeit alle Tiere der Rasse erkranken werden? Unter der völlig unrealistischen Annahme, zukünftig würde ausschließlich mit erkrankten Hunden weitergezüchtet, wäre diese tatsächlich gleich 100% (Nr. 9 in Tabelle 1). In allen anderen Fällen kämen neben den erkrankten Tieren auch Träger der Krankheit heraus, die in Kombination sogar ganz gesunde Nachkommen haben können, die ihrerseits keine kranken Nachkommen haben werden (Nr.1. - 4. und Nr.7 aus Tabelle 1). Hierin ist ein entscheidender Unterschied etwa zu Infektionskrankheiten zu sehen, die einem völlig anderen Mechanismus unterliegen.

Um den Mechanismus für die Vererbung besser verstehen zu können, wollen wir für unser Modell den (statistischen) Erbgang für eine Generationen beispielhaft „durchrechnen“. Wir nehmen zunächst folgende Verteilung der Gene in der Population an:

25% NN - 50% JN - 25% JJ

Dieses entspräche der Verteilung bei den Nachkommen, wie in der Tabelle 1 (s.o.) dargestellt. Dabei würde man davon ausgehen, dass ein Drittel der Elterntiere von Typ „NN“, ein Drittel vom Typ „JN“ und ein Drittel vom Typ „JJ“ wären. Ferner nehmen wir an, dass sich die Tiere statistisch gleichverteilt paaren. Dann erhält man die angenommene Verteilung (25 – 50 – 25) in der zweiten Generation. Dieses lässt sich sofort aus Tabelle 1 ablesen. Was passiert aber nun in der nächsten Generation: Das ist etwas komplizierter, lässt sich aber immer noch relativ einfach darstellen. Es sind folgende Verpaarungen mit den jeweils angegebenen Prozentsätzen möglich[2]: 

Tabelle 2: Prozentuale Verteilung der möglichen Verpaarungen bei einer Startverteilung von 25% – 50% – 25% bei den Elterntieren 

Aus diesen Verpaarungen errechnet man nun die Verteilung gemäß Tabelle 1:

Tabelle 3: Prozentuale Verteilung der Erbanlagen der Nachkommen aus den Verpaarungen nach Tabelle 2

Somit erhält man die Verteilung NN: 25%, JN 50%, JJ 25% für die nächste Generation. Das entspricht genau der Startverteilung. Das heißt aber: jede weitere Generation muss im Mittel wieder dieselbe Verteilung haben, da sie sich wiederum aus der angenommenen Startverteilung von 25% NN, 50% JN und 25% JJ zusammensetzt. Und die Berechnung hat gezeigt, dass dann genau diese Verteilung resultiert. Man kann also feststellen:

Sofern eine statistisch gleichverteilte Paarung erfolgt, stabilisiert sich die Erkrankungsrate innerhalb einer Generation für alle weiteren Generationen bei 25% der Population, 75% erkranken nicht. Das ist der wesentliche Grund dafür, dass Erbkrankheiten nicht binnen weniger Generationen den gesamten Bestand durchsetzen können.

Im Falle von Fanconi muss man allerdings feststellen, dass die beobachtete Erkrankungsrate seit vielen Jahren deutlich unter der 25%-Marke liegt (um 15%). Dieses kann mehrere Gründe haben.

Zum einen ist der Vererbungsgang wahrscheinlich nicht so einfach, wie im Modell angenommen. Wie bereits gezeigt, reduziert sich dadurch in der Regel die Zahl der erkrankten Tiere. Denkbar ist dabei, dass es sich um eine polygenetische Vererbung handelt, die ggf. sogar noch an weitere Eigenschaften gekoppelt ist. Ein anderer Grund mag darin liegen, dass Fanconi-Hunde bei Nichtbehandlung früher sterben als andere Tiere und damit die Zahl der möglichen Nachkommen geringer ausfällt als bei nichterkrankten Hunden. Diese natürliche Selektion ist übrigens ein weiteres Mittel der Natur, um (lebensbedrohliche) Erbkrankheiten zu reduzieren. 

Konsequenzen für die Zucht

Welche Folgerungen lassen sich aus diesen Überlegungen nun für die Zucht ziehen?

·         Wenn die Zucht statistisch gleichverteilt weitergeführt wird, folgt, dass der Anteil an Fanconi-erkrankten Hunden stabil bleibt. Nur wenn vermehrt mit an Fanconi erkrankten Hunden gezüchtet würde, stiege der Anteil entsprechend an. Daher werden diese Tiere von der Zucht ausgeschlossen (BKD-Zuchtordnung, §4). Diese Maßnahme könnte dann zu einer gewissen Reduzierung der Fanconi-Erkrankungen beitragen.

·         Das Fanconi-Syndrom ist weit besser therapierbar als die meisten anderen Erberkrankungen. Jeder Basenji-Besitzer sollte daher eine regelmäßige Urinkontrolle bei seinem Tier durchführen, um die Chance der Früherkennung wahrzunehmen. Dies ermöglicht zum einen eine optimale Behandlung der erkrankten Tiere, zum anderen können erkrankte Hunde frühest möglich aus der Zucht genommen werden.

·        Rückschlüsse auf Basis eines „Nichtauftretens“ von Fanconi-Fällen in mehreren aufeinander folgenden Generationen sind, wie oben gezeigt, nicht aussagekräftig, so daß hieraus keine Empfehlungen für die Zucht abgeleitet werden können.

·         Es ist wirklichkeitsfremd um jeden Preis die Zucht der Tilgung dieser oder einer anderen Erbkrankheit zu opfern, denn alle Lebewesen, ob Mensch oder Tier tragen Anlagen zu erblichen Erkrankungen in sich. Wollte man dieses dennoch tun, müßte man das Leben an sich verbieten, um nicht mit solchen Krankheiten konfrontiert zu werden.. Somit gibt es ein allgemeines Lebensrisiko, mit dem wir alle behaftet sind, Mensch wie Tier. Und daher kann es nur um die verantwortungsvolle Abwägung dieser unausweichlichen Risiken und ihrer weitest möglichen Einschränkung gehen, ohne das genetische Potential und damit auch die genetische Vielfalt einer Rasse aufzugeben.

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